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Leucemia linfoblastica acuta, nuova cura per adulti e bambini che non rispondono alle altre terapie

La leucemia linfoblastica acuta è una patologia rara, che progredisce rapidamente e se non viene trattata può portare al decesso nel giro di giorni o settimane. Esistono diverse terapie efficaci che consentono ai malati di guarire, ma quando si presentano delle ricadute la situazione è molto più complicata. Ora è però disponibile anche in Italia un nuovo farmaco immunoterapico che combatte in modo molto efficace la «malattia minima residua», ovvero quelle cellule cancerose «invisibili» ai controlli al microscopio ottico che, dopo le cure, possono rimanere anche quando la malattia non da più sintomi e i parametri del paziente sono rientrati nella norma, aumentando così il rischio di ricadute. L'Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa) ha infatti approvato due estensioni delle indicazioni di blinatumomab che da questo momento in poi verrà utilizzato anche nei pazienti italiani con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B, una forma particolarmente aggressiva che colpisce bambini e adulti.

Fondamentale eliminare la malattia minima residua

«Questo tumore coinvolge il sangue e il midollo osseo, il tessuto che si trova all’interno delle ossa, da cui hanno origine le cellule del sangue periferico — spiega Franco Locatelli, direttore del Dipartimento di Onco-Ematologia, Terapia Cellulare e Genica all'IRCCS Ospedale Bambino Gesù di Roma —. Colpisce i precursori dei linfociti, un particolare tipo di globuli bianchi deputati a combattere le infezioni e altri tipi di malattia. È il tipo di cancro più frequente in età pediatrica, colpisce soprattutto fra 3 e i 5 anni, e sono 350-400 i nuovi casi diagnosticati ogni anno nel nostro Paese. Con le molte terapie a disposizione (esistono diversi schemi di protocollo a seconda delle caratteristiche della malattia) circa l'80-85% dei piccoli guarisce, ma resta comunque un 15-20% che va incontro a delle ricadute ed è per loro che stiamo cercando nuove soluzioni, come l'immunoterapia». Quanto più è precoce la ricaduta, infatti, tanto minori sono le probabilità di recupero e che un nuovo ciclo di trattamenti abbia successo. Ad avere un ruolo chiave è anche la cosiddetta «malattia minima residua», un piccolo numero di cellule leucemiche rilevabili solo con tecniche di citofluorimetria o di biologia molecolare e potenzialmente in grado di dar vita a una ripresa di malattia: in pratica, se dopo il primo ciclo di trattamenti non c'è davvero più traccia del tumore (e quindi non c'è alcun residuo), le speranze di guarigione definitiva sono maggiori, così come più elevate sono le chance di essere candidati al trapianto per i pazienti che lo necessitano. 

Una cura per chi ha già fallito altre terapie

«Blinatumomab è un farmaco pronto all’uso che permette di trattare con tempestività i pazienti pediatrici che abbiano sviluppato una malattia refrattaria ai trattamenti convenzionali o che siano ricaduti nonostante l’impiego di due precedenti terapie — chiarisce Locatelli —. In questi pazienti, le chance di recupero erano fino a oggi molto basse, ma ora abbiamo a disposizione un’arma in più e blinatumomab rappresenta uno dei maggiori esempi di successo dell’immunoterapia. Lo dimostrano anche gli esiti dello studio 215 che è andato a comparare, nei pazienti con una prima ricaduta di malattia e che avevano caratteristiche prognostiche tali da farli definire ad alto rischio in virtù della precocità dell’evento ricaduta e del suo verificarsi principalmente a livello midollare, l’efficacia di blinatumomab come terapia di consolidamento prima del trapianto rispetto a un trattamento chemioterapico convenzionale, che viene largamente utilizzato nella cura di questi pazienti. Il trial aveva un iniziale piano di arruolamento di più di 200 pazienti, ma alla prima analisi interinale che è stata condotta quando erano stati arruolati 108 pazienti, l’Ente terzo che monitorava la conduzione del trial clinico (il Data Safety Monitoring Committee) ha raccomandato l’interruzione per manifesta superiorità dei risultati nei bimbi che avevano ricevuto blinatumomab: una miglior probabilità di sopravvivenza libera da malattia, una riduzione del rischio di ricaduta dopo il trapianto, una miglior probabilità di ottenere una negativizzazione della malattia residua minima prima del trapianto e di essere trapiantati in una seconda remissione di malattia rispetto, invece, ai pazienti allocati a ricevere il trattamento chemioterapico. Di fatto poi il nuovo farmaco si è anche dimostrato essere associato a una minore incidenza di effetti collaterali, quali la neutropenia febbrile o le infezioni».

Anticorpi bispecifici e BiTE: nuove generazioni di farmaci

Blinatumomab è un anticorpo monoclonale bispecifico, appartiene alla categoria dei cosiddetti BiTE (l’acronimo sta per Bi-specific T-cell engagers antibodies) e agisce legandosi a due molecole contemporaneamente: un recettore sulle cellule T del nostro sistema immunitario e uno su una cellula tumorale. È capostipite degli anticorpi a doppio bersaglio (da cui il termine «bispecifici»), farmaci che potenziano l’attività antitumorale del sistema immunitario: la loro caratteristica è di agganciare due bersagli, costruendo una sorta di ponte che connette le cellule T, gli agenti più potenti del sistema immunitario, alle cellule tumorali che sono il bersaglio da colpire. Grazie a questo ponte, le cellule T possono agire a distanza ravvicinata sulle cellule tumorali, riconoscendole, legandosi ad antigeni specifici e rilasciando molecole che ne provocano la morte. La sua nuova indicazione riguarda il trattamento  degli adulti con leucemia linfoblastica acuta originata da precursori delle cellule B (con espressione della molecola CD19 sulla superficie delle cellule leucemiche e negativa per il cromosoma Philadelphia), oltre ai pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno quando la malattia si ripresenta o non regredisce dopo due precedenti linee di trattamento o dopo essere stati sottoposti a trapianto di cellule staminali.

Adulti, oltre la metà viva a 5 anni dalla diagnosi

La leucemia linfoblastica acuta negli adulti è più rara che nei bambini e i nuovi casi annui in Italia si aggirano attorno ai 300. «Anche gli adulti vengono trattati in prima linea con diversi regimi di chemioterapia intensiva con più farmaci somministrati in maniera diversa sequenziale, ciclica, ripetuta — chiarisce Renato Bassan, direttore dell'Ematologia alla AULSS3 Serenissima di Venezia —. Sono trattamenti che spesso esigono un ricovero in alternanza a cicli ambulatoriali. Lo scopo di queste terapie molto aggressive è quello di ottenere e conservare la remissione completa della malattia, cioè un’assenza apparente di malattia, che è il primo obiettivo. Questa remissione viene poi rafforzata con la terapia di consolidamento che ripete sostanzialmente gli stessi schemi per un numero predefinito di volte, segue poi la scelta trapiantologica che è decisa sulle caratteristiche di rischio del paziente e della malattia. Nella malattia cosiddetta “Philadelphia positiva” molto efficace è poi l'uso di appositi farmaci biologici. Per i pazienti che vanno incontro a una recidiva, però, la sopravvivenza globale mediana è di circa 2 anni. E anche in questo caso azzerare la malattia minima residua è fondamentale, perché esserne portatori fino ad oggi significava avere una prognosi sfavorevole perché non c’erano farmaci in grado di eradicare le cellule cancerose residue. Dai risultati emersi dallo studio BLAST, il più vasto studio prospettico mai condotto finora sulla su questo gruppo di pazienti e alla base della registrazione Aifa — conlude Bassan —, però emerge che oltre la metà dei malati che avevano ottenuto una negativizzazione della malattia minima residua dopo il primo ciclo di trattamento con blinatumomab era ancora in vita a 5 anni. Quanto all’eradicazione definitiva della malattia, dovrà essere confermata da studi su numeri più ampi di pazienti e monitoraggi molto lunghi nel tempo, ma i dati attuali sono abbastanza consistenti, perché disponiamo di un monitoraggio di alcuni anni, e vanno in questa direzione».

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